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注射剂一致性评价|包材的选择

时间: 2024-04-22 来源: 业内资讯

  注射剂一致性评价,包材的选择特别的重要。某品种CDE发补中提到,“本品现采用钠钙玻璃注射剂瓶,建议更换为中硼硅材质并提供详细的研究资料”。作者觉得,按照现在的审评尺度,即使参比制剂用的钠钙瓶,自制品也要选择性能更好的中硼硅玻璃注射剂瓶。

  药用玻璃瓶具有光洁透明、易消毒、耐侵蚀、耐高温、密封性能好等特点,目前仍是普通输液剂、抗生素、普粉、冻干、疫苗、血液制品、生物制剂的首选包装。笔者在此汇总不同国家药用玻璃瓶的分类标准及适合使用的范围,供业内参考。

  国内有名的公司有山东药玻、重庆正川医药、山东力诺特种玻璃、成都平原尼普洛药业包装等。国外有名的公司有意大利的斯蒂瓦那托(StevanatoGroup)、波米欧利(BormioliPharma),日本尼普洛(NiproCorporation),德国肖特(SchottAG)等。

  药用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等成分,每种成分的比例并不恒定,在一些范围内波动。不同玻璃生产企业的玻璃化学组成会有所不同。为了改善药用玻璃的性能,通常会在玻璃中添加不同的氧化物,如加入氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化钡、氧化锌、三氧化二硼和氟化物等,可降低玻璃的熔化温度和/或改善玻璃内表面耐受性;加入三氧化二铝可以改进玻璃的力学性能;加入铁、锰、钛等过渡金属氧化物形成着色玻璃,可以产生遮光效果;加入氧化砷、氧化锑等物质以除去玻璃中的气泡,增加玻璃的澄清度。

  玻璃包装容器一般会用模制和管制工艺生产。管制瓶是先拉成玻璃管,然后用玻璃管在立式转盘式机器中制成瓶子;模制瓶是用硼砂、石英砂在窑炉行列机生产制成。管制瓶不使用模具,只使用两套模轮;模制瓶需要整套模具。目前国内模制瓶主要是钠钙材质;管制瓶主要是低硼硅、中性硼硅材质。模制瓶瓶壁瓶底厚薄不匀,传热效果差,不利于晶型生长,会产生局部冻融现象。模制瓶在生产的全部过程中,瓶口能出现不周整现象,不利于半压塞,但其优点是价格实惠公道,国内大范围的使用在兽药冻干产品。管制瓶强度高,化学性能稳定,瓶壁薄均匀,利于传热。瓶口在烧制过程中,规格均匀,利于半压塞,瓶底壁薄平整,利于传热产品收率高。但其缺点是价格相对较高。

  我国根据玻璃成分及性能的不同,将药用玻璃分为四类(YBB00342003),主要指标为三氧化二硅的含量以及平均线热线胀系数;欧美根据玻璃的耐水性能将其分为四类,主要是表面耐水性,玻璃颗粒耐水性和蚀刻玻璃耐水性。

  影响玻璃内表面耐受性的因素包括玻璃容器的组成、生产的基本工艺、成型后的处理工艺、储存条件及药物的化学性质,现阶段玻璃容器的组成国内外差异不大,但生产的基本工艺及成型后的处理工艺仍存在一定差别,导致国内外同材质瓶子的性能也不完全一样。所存储药物的酸碱性是影响玻璃耐久性的重要参数,金属-氧键广泛与氢氧根离子配位时,溶解进行很快;中性条件下,溶解最小;酸性条件下,存在药物与玻璃瓶的离子交换,通常PH5时,离子交换为主,5PH9时,腐蚀最轻,PH>9时,基本溶解为主。其它如高离子强度的碱金属盐、配位溶剂等也会对其产生一定影响。

  企业在准备注射剂一致性评价工作时,对于钠钙材质的玻璃瓶,要重点考虑玻璃内表面的脱片及不溶性微粒问题。由于我国和欧美国家对药用玻璃瓶的分类不同,不能简单地把国内的钠钙材质玻璃瓶与欧美的III型材质玻璃瓶划等号,例如参比制剂为欧盟上市品种,采用的III型材质玻璃瓶,不能简单地采用国内的钠钙瓶,而是有必要进行详尽的对比研究,包括但不限于表面材质耐水性、颗粒耐水性和蚀刻玻璃耐水性等,并在稳定性期间对包材相容性、不溶性微粒等进行重点考察。笔者建议注射剂瓶均采用中硼硅及以上材质。