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1、药用丁基胶塞的使用安全性药用丁基胶塞的生产背景丁基橡胶瓶塞的内在洁净度、化学稳定性、气密性、生物性能都很好，但是因配方复杂及所加原材料浓度梯度的关系，与一些分子活性比较强的药物封装后，被药物吸收、吸附、浸出、渗透，产生了胶塞与药物的相容性问题，比较突出的是部分头孢菌素类、部分大输液类、以及较多中药注射液制剂等。所以通过选用一种惰性柔软涂层，覆盖在胶塞表面，隔离药品与橡胶瓶塞的直接接触，这样做才能够显著改善与药物的相容性。国家至2004年底前所有药用胶塞(包括输液、口服液等各剂型用胶塞)一律不再使用普通天然胶塞;所有药厂的药品橡胶塞都要使用丁基胶塞。药品是一种特殊的商品, 其药效与质量必然的联系到人身
2、健康和安全, 药品包装的材料与结构及形式, 尤其是非间接接触药品的包装材料, 对保证药品稳定性起决定性作用。不适宜的包装材料可引起活性药物成分的渗出、吸附, 甚至发生化学反应, 导致药品失效, 有时还会产生严重的毒副作用。因此, 药包材的选择是否合适, 是评价药品质量的一项重要指标，丁基胶塞具有吸湿率低, 化学性好, 气密性好, 无生理毒副作用等显著特点, 特别适宜于用作药品密封。因此天然胶塞已列入被淘汰之列, 而用丁基胶塞取代。丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯(3 %)在超低温(- 95 ) 条件下聚合而成的共聚物 3 ,为白色或暗灰色透明性弹体, 其结构式可用下列通式表示:丁基橡胶是气密性最好
3、的橡胶, 其气体透过率约为天然橡胶的1 /20 , 丁基橡胶的耐热性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出。最高使用温度可达200 , 能长时间暴露于阳光和空气中而不会非常容易损坏。丁基橡胶耐化学腐蚀性好, 耐酸、碱和极性溶剂。此外, 丁基橡胶的电绝缘性和耐电晕性能比一般合成橡胶好。耐水性能优异, 水渗透率极低。减震性能好, 在- 30 50 拥有非常良好的减震性能。在玻璃化温度(- 37 ) 时仍具有屈挠性。丁基橡胶的缺点是硫化速度很慢, 需要高温或长时间硫化, 自黏性和互黏性差, 与其它橡胶的相容性差, 难以并用 4 。卤化丁基橡胶是丁基橡胶的改性产品, 目的是卤代后提高丁基橡胶的活性, 使之与其它不饱和橡胶
4、产生相容性, 提高自黏性和互黏性, 以及硫化交联能力, 同时保持了丁基橡胶的原有特性。常用的卤化丁基橡胶有氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶两类。卤化丁基胶塞的结构式药用胶塞的应用现状胶塞发展至今, 由于胶塞质量可能会引起的使用安全始终是该类产品的关注热点。药用丁基胶塞直接与药物接触, 虽然其拥有非常良好的气密性、能够耐热、耐酸碱, 但在使用的过程中, 任旧存在与药物的相互作用, 甚至影响药物的物化性质和药理作用。试验表明, 橡胶塞与注射液接触时, 有极大几率会出现橡胶塞吸收注射剂中的有效成分、抗菌防腐剂或其他物质, 或橡胶塞中的一种或几种成分也可能被浸出至溶液中。这些浸出物可能干扰有效成分的化学分析, 使注射液产
5、生毒性或热原, 与药物的防腐剂相互作用导致失效, 影响制剂的化学和物理稳定性,结果在溶液中出现粒子(浑浊)。总起来说, 主要存在以下三方面的问题:(1) 吸附的问题 7 。即被包装的药物与胶塞之间有着交互的作用。这种交互作用通常是药物先被吸附于瓶塞的表面, 然后是药物在瓶塞的基体内扩散。尽管这种扩散是极度轻微的, 有时甚至是无法测定的, 但是, 终究这种交互作用是在缓慢地进行中。蛋白质被吸附也是一个较大的难题, 很多由生物技术制备的含蛋白质的药物被瓶塞大量吸附,会导致药物迅速失效。有文献报道, 盐酸胺碘酮的5 %葡萄糖溶液在玻璃瓶内, 加橡胶塞放置一段时间后, 接触橡胶塞的药液的浓度减少10
6、 % 14 %,不接触的未见下降。Wiener 8 研究之后发现橡胶塞对溶液中的硫柳汞有一定的吸附作用。Burrell 9 在试验中观察到纯乳胶橡胶可以吸附溶液中的苯酚、三氯叔丁醇、氯化甲酚、硝基苯汞等。McGui re 和Falk 9 也发现在长时间的贮存过程中, 橡胶塞可以吸附样品中的苯酚, Be rry则对橡胶塞吸附的溶液中的氯化甲苯进行了定量计算。(2) 渗出物问题。尽管丁基胶塞的化学稳定性是很好的, 而且配方中所用的材料也是精细的, 但是, 毕竟加入了大量的其它材料, 由于浓度梯度的关系, 实际上也在缓缓地向外渗出, 污染或破坏被包装药物, 以至降低药效。据报道, 胶塞对某些抗生素粉针剂
7、, 如头孢唑林钠、头孢曲松钠的澄清度有较大影响 11 。丁基胶塞在输液生产中也存在澄明度问题 12 , 薛忠良等人在试验中发现, 丁基胶塞在使用前通过不同的处理后, 如酸洗、水煮40 分钟、高温处理、水煮三次或水煮三次加高温处理, 盖在输液瓶上进行灯检, 会发现存在不同量的小白点或小白块。王启师 1 3 等人也在试验中发现, 采用丁基胶塞包装的输液制剂常常会出现微粒超标现象。FRANCISCHRZANOWSKI 等人 14 在利用GLC 分析茶碱时, 发现样品在加有橡胶塞的试管放置1 分钟后,就会导致茶碱的浓度升高, 放置时间越长, 茶碱的浓度升高越多, 由此推断一定是橡胶塞中释放出了一些物质,
8、 影响了茶碱的测定。(3) 胶塞的穿刺落屑性能。丁基胶塞虽然在许多方面都明显优越于天然胶塞, 但是胶塞的耐穿刺落屑性能却差于天然胶塞。穿刺落屑的问题一直困扰着丁基胶塞生产企业。瓶塞在药物导出时被针刺穿, 使之局部破裂甚至产生碎屑落下, 这对于药物的污染和用药安全均造成威胁。通过调整胶塞配方, 在某些特定的程度上能改善针刺落屑问题, 但效果不明显。再加上护士使用的穿刺针有时多次使用(大于10 次), 穿刺部位有重复, 穿刺针刺到塞颈部位, 以及国产部分穿刺针不符合有关标准等现象的存在, 使得即使是经检验合格的产品, 在使用时,落屑也明显多于实验室的试验结果 15 。由于世界各国不断致力于解决这一系列问
9、题,胶塞家族的新成员应运而生了。在这里主要向大家介绍其中的三类新产品, 可以在某些特定的程度上解决上述三方面的问题, 它们分别是热塑性橡胶制品, 镀膜胶塞或者涂膜胶塞及免洗胶塞 16 。(1) 热塑性橡胶聚合物(TPE), 是采用新型人造橡胶材料和新型注塑工艺制备而成的, 其拥有一般橡胶制品所不具备的特点, 主要有热塑性橡胶制作的完整过程不产生化学交联、无硫化过程;成品具有高弹性、高伸缩性的优点;穿刺时, 不易落屑, 较好的改善了穿刺落屑性能。(2) 免洗胶塞克服了清洗次数多、清洗过程过于激烈, 导致胶塞表面分子结构的破坏, 同时可减少胶塞微粒的脱落。免洗胶塞在胶塞生产企业经过清洗、硅化、烘干, 在100
10、 级洁净环境下, 冷却,用可灭菌袋包装, 直接放进蒸汽灭菌干燥。制药企业在生产、使用时, 不必清洗, 只需要将胶塞灭菌即可上机。(3) 镀膜胶塞或者涂膜胶塞类产品开发的最大的目的是为了隔离胶塞与药物的直接接触, 避免橡胶对药物成分的影响, 从而改善胶塞与药物之间的相容性问题。通常用的涂覆材料有聚四氟乙烯, 聚乙烯, 聚丙烯等。(1) 渗透问题气体、水蒸气或者液体对橡胶胶塞的渗透性可以对药品的贮存期产生不良的影响。水蒸气和氧气透过胶塞进入药品，会给易发生水解和氧化作用的药品带来问题。温度、湿度是影响氧和水分透过橡胶的主要的因素。升高温度将使气体的渗透性增加。研究根据结果得出，处方的组成中如含有挥发性药
11、品，贮存在橡胶胶塞中可能起变化，因为其中一种或几种有效成分会通过胶塞而损失。通常药品味道的改变或者容积的减少，也就是这一个原因。(2) 吸附问题吸附是指被包装的药物与胶塞之间有着交互作用。这种交互作用通常是药物先被吸附于瓶塞的表面，然后是药物在瓶塞的基体内扩散。尽管这种扩散是极度轻微的，有时甚至是无法测定的，但是终究这种交互作用是在缓缓地进行中。蛋白质被吸附也是一个较大的难题，很多由生物技术制备含蛋白质的药物被瓶塞大量吸附，会导致药物迅速失效。有文献报道, 盐酸胺碘酮的5%葡萄糖溶液在玻璃瓶内, 加橡胶塞放置一段时间后, 接触橡胶塞的药液的浓度减少10%-14%, 不接触的未见下降。Wiene
12、r8 研究之后发现橡胶塞对溶液中的硫柳汞有一定的吸附作用。Burrell9 在试验中观察到纯乳胶橡胶可以吸附溶液中的苯酚、三氯叔丁醇、氯化甲酚、硝基苯汞等。(3) 溶出问题尽管丁基胶塞的化学稳定性很好，而且配方中所用的材料也很精细，但是，加入了大量其他材料后，由于浓度梯度的关系，实际上也在缓缓地往外渗出，污染或者是破坏被包装的药物，导致药效降低，甚至产生毒副作用。药包材中不稳定物质向药物转移为迁移。以常用丁基胶塞为例，药液浑浊药物与胶塞之间的相互作用常使药物的澄清度不稳定。根本原因是丁基胶塞压盖后与药液接触，或高温度高压力（约120，40min）灭菌的过程中胶塞内的喷出物与药液成分相作用。胶塞内的喷出
13、物主要成分是原胶中的生胶和低聚物、填料及金属氧化物中的金属离子（如铝、铁、铅、铜、镉、锌等）、橡胶助剂、硫化剂及硫化活性剂、着色剂等，成分相当复杂。添加剂的含量不高，这些添加剂一方面可使橡胶改性，但也存在游离迁移，聚合物中的单体亦会迁移。其在与药品接触的时间（货架保质期）内迁移的物质总量是影响药品的安全指标之一10。实验表明：橡胶塞与注射液接触时，有极大几率会出现橡胶塞吸收注射剂中的有效成分、抗菌防腐剂或其他物质，同样橡胶塞中的一种或者几种成分也可能被浸出至溶液中。这些浸出物可能干扰有效成分的化学分析，使注射液产生毒性或热源，与药物的防腐剂相互作用导致失效，影响制剂的化学和物理稳定性，结果在溶液中出
14、现粒子浑浊11 。 据报道，不同的橡胶对抑菌剂三氯叔丁醇吸附作用的实验结果为，在各种温度下，胶塞对抑菌剂三氯叔丁醇的浓度有显著的影响。此外，橡胶硫化时，如果硫化的用量太大或硫化不完全，残存的一部分未结合的硫磺可能会进入药液中。因此，探讨胶塞与药物之间的相容性，选择合理的胶塞产品，很有必要。(4) 微粒污染问题微粒超标是经常困扰输液生产质量的难题,微粒超标的原因有胶丝、胶屑、杂质、悬浮物、纤维、毛边等, 按形成原因分为内源性微粒污染、外源性污染、摩擦产生的微粒污染和生物微粒污染。FRANCIS CHRZANOWSKI 等人12 发现茶碱在加有橡胶塞的试管放置1min 后，导致茶碱的浓度升高,
15、且放置时间越长, 茶碱的浓度升高越大, 由此推断一定是橡胶塞中释放出一些物质, 影响了茶碱的测定。翟西峰13 等通过实验考查了丁基胶塞经过不同方法处理后对药液中不溶性微粒的影响。根据结果得出：滤过纯化水冲洗法、超声波清洗法、水煮法可见异物较多, 不溶性微粒数也明显高于酸碱处理法。(5) 穿刺落屑问题丁基胶塞虽然在许多方面都明显优越于天然胶塞, 但是胶塞的耐穿刺落屑性能却差于天然胶塞。穿刺落屑的问题一直困扰着丁基胶塞生产企业。瓶塞在药物导出时被针刺穿, 使之局部破裂甚至产生碎屑落下, 这对于药物的污染和用药安全均造成威胁。通过调整胶塞配方, 在某些特定的程度上能改善针刺落屑问题, 但效果不明显。再加上护士
16、使用的穿刺针有时多次使用( 大于10 次), 穿刺部位有重复, 穿刺针刺到塞颈部位, 以及国产部分穿刺针不符合有关标准等现象的存在, 使得即使是经检验合格的产品, 在使用时, 落屑也明显多于实验室的试验结果14。(6) 化学反应性橡胶配方中所用的某些组分，可能与药物制剂中一种或者几种成分起化学反应1516。有时候，这些组分也可能与橡胶起反应。即使微量的有化学配伍禁忌的物质，也能改变橡胶或者药物剂型的物理化学性质。渗透、吸附及溶出等现象，在改变橡胶性质中起作用，也可能会引起橡胶的降解。橡胶胶塞的变形，常因周围环境的气体及水蒸气渗透，或药物制剂的浸泡而引起。在其它的一些场合中，药物溶液也可能浸提出包
17、装材料的增塑剂、抗氧剂、稳定剂，从而改变了包装材料的柔韧性。一个公司制作的橡胶胶塞，不一定意味着另一个企业用同类橡胶原材料。因为每一个生产企业选用不一样的牌号的橡胶，各牌号的橡胶在基础橡胶中，加入不同的添加剂，有不同的加工方法均有可能严重影响产品的稳定性，由此产生很大的差别。因此，在选择符合药品需要的橡胶塞生产企业后，制药企业就必须要求橡胶塞生产企业不可以随意改变橡胶配方的成分或者对橡胶的加工生产的全部过程作任何改变。但是, 由于胶塞新产品的制造成本比较高, 售价要比常规胶塞高出很多倍, 因而应用场景范围还相当有限丁基胶塞的膜技术现状丁基胶塞覆膜以后因其众多的优势:譬如通过在胶塞表明产生一层膜，可有实际效果的减少胶塞与
18、药物之间的吸收、吸附、浸出、渗透，提高药物的长期稳定性;提高胶塞的机械润滑性;大幅度减少由于硅油造成药液中不溶性微粒数量的增加。在国外，由于丁基胶塞的生产技术发展时间相对来说比较长，如日本1957年开始生产丁基橡胶瓶塞，欧美各个经济发达国家也均于1970年初实现批量生产药用丁基橡胶瓶塞;在国内，直到1992年材开始批量生产药用丁基橡胶瓶塞。同时，丁基胶塞的覆膜技术国外发展的时间较早，技术相对成熟一些，如美国The West Company西氏公司、日本大协日硝公司、比利时Helvoet公司等，都有各种不同样式的覆膜丁基胶塞，而且均具有批量生产的能力。在国内，由于丁基胶塞的膜技术发展相对较晚，能够批量生产
19、覆膜丁基胶塞而且产品质量较为稳定的厂家并不多，但国内丁基胶塞厂家的技术人员经过大量的试验，不断摸索交流，也有一些厂家可以批量产出质量较为稳定的覆膜丁基胶塞，经过药厂的长期稳定性试验，与相关药液的长期稳定性反映结果良好，而且根据国家局13号令的有关要求，正在进行新型药包材的注册工作。下面就覆膜丁基胶塞的膜材要求、膜材的种类、各种覆膜工艺及特点作一介绍。对覆膜丁基胶塞的膜材料的要求1)、极低的气体透过性。2)、极强的耐水蒸气透过性。3)、很高的耐化学药品性。4)、很高的耐热老化性。5)、具备极高的内在洁净度。6)、很好的耐臭氧及耐候性。7)、稳定的辐射消毒性。8)、应无毒、无味、无污染性。9)
20、、应具备比较好的弹性。丁基胶塞膜技术的发展的新趋势根据上述简介，结合目前国内外丁基胶塞膜技术的使用现状，获得拥有非常良好成膜性能的丁基胶塞，具有如下发展的新趋势:1.膜的弹性和柔韧性要好，而且均匀一致。2.膜材要拥有非常良好生物稳定性和生物相容性，要经过严格的生物学测试，测试包括急性系统毒性测试皮下毒性测试。3.膜材和丁基胶塞成型结合后不易脱落，从而造成二次污染。4.膜材要拥有非常良好的隔离性能，能有效阻止药液对丁基胶塞中的金属离子吸收。5.拥有非常良好的润滑性，由于丁基胶塞在与药液的灌装过程中存在运动，良好的润滑性可保证丁基胶塞在输送轨道上高效走动，确保药厂的生产效率。6.膜材要有良好的耐热性和耐高温消毒性，因为丁
21、基胶塞在不同的药液中要经过各种不同的灭菌消毒工艺，如高压湿热灭菌、干热灭菌、辐射射线灭菌等。丁基胶塞表面氟化处理丁基胶塞表面氟化处理是指胶塞在硫化、除边和清洗后不再进行硅化处理(涂硅油)，其目的是解决硅油对药品的污染。然而丁基胶塞硅化的目的是在胶塞表面涂上一层硅膜，以便胶塞的分装和压塞，但是硅化后的胶塞都可能会导致输液制剂产生挂珠及硅油微粒污染。常规丁基胶塞后处理均需进行硅化，防止在存贮过程中发粘，使用的过程中能很好的上机压塞，并且还可防止在运输搬运过程中减少表面摩擦，避免因摩擦造成胶屑微粒，所以硅化是目前国内胶塞生产厂商的后处理工艺。21 丁基胶塞表面氟化处理优点胶塞表面氟化处理的研制成功，是国内
22、丁基胶塞又一新突破。其特点是胶塞无须硅化(涂硅油)即能达到硅化后的效果，并且也可按照每个客户的使用情况控制胶塞表面的光滑度来满足多种用户的使用上的要求，保证了输液制剂不产生挂珠和无硅油微粒污染。22 硅化(涂硅油)丁基胶塞缺点硅油是一种惰性材料，但其对药液浊度影响很大。(1)胶塞在与药粉接触后非常容易就会被硅油给吸附住，这样一来就会形成胶体或药粉团，胶塞接触面积大，所形成的胶体或药粉团也就多。药品稀释后因硅油本身不溶于水，所以就出现了遇水产生混浊的现象。(2)输液产品在经过l20 (13小时)的高温灭菌，冷却到常温后，会发现瓶子上有“挂珠”现象，有可能为胶塞所致。因为胶塞内的低分子有机物在高温时分子热运
23、动加剧，部分会迁移到胶塞表面，脱落后附于瓶壁而造成。23 丁基胶塞表面氟化处理工艺丁基胶塞表面应力处理一脱脂一热水洗一化学粗化一去离子水洗一胶塞表面活化处理一氟化一加热一去离子水洗一热风吹干。3 总结胶塞表面氟化处理后，因氟原子被导入到丁基胶塞表层，使胶塞具有耐高温性、更高的耐化学腐蚀性、低摩擦性。产品不需再涂硅油，从而解决了硅油微粒污染。药用丁基胶塞生产技术和关键设备的选用与一般橡胶制品的生产相比( 从车间设计方面讲) 药用丁基胶塞生产的最重要的特点, 就是从每台庄产设备到整个生产车间, 都必须严控卫生条件和洁净度标准。这是因为丁基胶塞是非间接接触粉针剂和输液的瓶塞。因此, 生产车间一定要按照非间接接触药品的包装材料容器生产质量管理规范和医药工业洁净厂房设计规范( G M P ) 进行设计。所用生产设备也一定要符合这两个规范中有关“ 设备” 的各项规定。这是设备选取的前提。通过已建项目所选设备多年使用情况证明, 生产丁基胶塞所用大多数工艺设备( 如:切胶机、密炼机、压片机、挤压机、压延机和冲切除边机等) , 均可选用国产设备, 其规格、性能均能满足生产规格要求。唯有胶塞硫化机和胶塞清洗机, 目前尚属关键设备, 仍需从国外引进。
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