综 述 首 都 医 药 !#$%& ’()$!$*( 丁基胶塞的特点、问题 及使用需要注意的几点 北京市药品检验所 （ ） 胡宇驰 周建平 %+’ 丁基橡胶气密性好、耐热性好、耐酸 （ 标准 ），不挥发 以多元胺为硫化剂，其生物安全性更好。 $’) 2// !$+) 碱性好、内在洁净度高，很快取代了天然 物每 浸取液 （ 标准为 气密性和吸水性优 %31 !%$34 2// %$! 橡胶生产药用瓶塞。日本 年开始生 ）， 值变化小等，进而有力保证 经瓶塞封装后的药物，在贮存过程 %&’( 5$34 67 产丁基药用瓶塞，到 %&#’ 年就实现了药 了与氨基酸、脂肪乳、血液制品等大输液 中气体和水蒸汽的渗入极为有害，它是 用瓶塞丁基化，欧美各经济发达国家也 产品的相容性，在冷冻干燥制品中应用 造成药物发霉变质的重要原因。丁基橡 均于 世纪 年代初实行了药用橡胶 也较好。附表 对几种用于瓶塞橡胶材 胶的气透系数是天然橡胶的 ，有 ! ( % % 8 ! 瓶塞丁基化。如今，世界上&) 的医药包 料的特点进行了比较介绍。 较天然橡胶更优异的气密性。此外，瓶 装用橡胶瓶塞是以丁基橡胶为基材生产 与天然橡胶比，丁基橡胶主要有以 塞用橡胶及其配合剂在生产及工艺流程 的。 下几个优点： 中，不可避免地会残留一些杂质，如天 %$% 生物安全性好 然橡胶的亲水性蛋白质、树脂等，因此 +, 丁基胶塞的特性和优点 瓶塞所封装的药品要进入人体内， 不可避免地造成吸水。丁基橡胶由于分 丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二 因此，药用瓶塞应无热原、无异常毒性、 子结构的特点，结构紧密，且自身的亲水 烯 （ ）在超低温 （ ）条件下聚合 *+) ,&’- 无溶血反应等，这样才可以保证用药的安 杂质少，吸水性低，通常仅为天然橡胶的 而成的合成橡胶，其特有的化学稳定性、 全性。天然橡胶有部分生物蛋白质残留 % 8 591 8 + 。 优良的密封性保证了药品质量，提高了 在胶中，蛋白质既是活性过敏性物质，也 %$+ 化学稳定性强 用药安全性，还减少了天然胶塞生产所 易出现霉菌滋生，对生物体产生危害。人 药用瓶塞多数非间接接触药品，在其 需的烫蜡工序、垫加绦纶膜工序。丁基胶 工加速生霉试验根据结果得出，在相同试验 接触药品过程中不能造成药物的变化， 塞在产品质量标准、生产水平、使用性能、产 条件下，天然橡胶只培养 ( 天就会出现 这就要求瓶塞一定要有很好的化学稳定 品质量等方面大大优于天然胶塞。卤化 极为严重的生霉现象，而丁基橡胶培养 性。丁基橡胶的不饱和度为$’)9+) ，仅 丁基橡胶是在丁基橡胶分子结构中引入 !% 天也未见霉菌滋生。此外，天然橡胶需 为天然橡胶的% 8 ’ ，因此丁基橡胶的化 了活泼的卤素原子，同时保存了异戊二 要硫化，在硫化过程中主要是采用硫磺、噻 学稳定性比天然橡胶要好，相应地丁基 烯双键，使其不仅具备丁基橡胶的优良 唑类促进剂、秋兰姆类促进剂作为硫化 橡胶瓶塞在接触药品过程中有更好的化 性能，还减少了抗氧剂的污染，提高了纯 助剂，这些配合剂有可能使皮肤过敏，造 学稳定性，更不易与药品发生作用而影 度，加快了硫化速度，更可实现无硫硫 成器官畸形或致癌；硫化时生成的亚硝 响药物的质量，可防止药物降解，同时避 化、无锌硫化，大大地减少了有害于人体健康的物质对 胺是一种致癌危险物；天然橡胶中的烟 免药物与橡胶之间的反应，且对外界环 药物的污染和副作用。卤化丁基橡胶可 片橡胶由于采用了烟熏工艺，含有 ， 境也有更好的稳定性。 + 5 , 分为氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶两 苯并芘等致癌物也容易致癌。 %$5 洁净度高且抽提性低 类。溴化丁基胶与氯化丁基胶两者主要 氧化锌也是天然橡胶的必需活性 药用瓶塞应有高的洁净度和低抽提 的不同在于溴化丁基胶中的 .,/0 键活 剂，氧化锌对天然橡胶瓶塞的 “洁净度” 性以保证药品的纯净。瓶塞在与药物接 性比氯化丁基胶中的.,.1 键活性大，这 有影响，特别是对67 值变化较大的药液 触过程中，橡胶中的杂质及配合剂会迁 就决定了溴化丁基胶具有硫化速率较 封装更为不利，大输液剂封装中，经酸碱 移到瓶塞表面或被药物抽提出来，污染 快、硫化效率较高、硫化程度高、硫化剂 处理的瓶塞其小白点明显增多即起因于 或破坏药物，降低药效。丁基橡胶的洁 用量少、可实现无硫无锌硫化等特点，从 此；并且氧化锌对某些药物有敏感性和 净度较天然橡胶高 % 倍左右，所含杂 而赋予了溴化丁基橡胶瓶塞更加良好的 配伍禁忌问题。 质是天然橡胶的 % 8 : ，配方合剂较少， 物理性能和化学性能，使其具有更低的 丁基橡胶能轻松实现不用硫磺、促进 因此抽提性也较天然橡胶低得多。丁基 吸湿性，同时因其化学性能指标可控制 剂硫化，也可不用氧化锌，使瓶塞无硫无 橡胶瓶塞紫外吸光度 （考查有机物含量） 在一个更好 的范 围内，如锌离子 ! 锌。高品质瓶塞采用的是卤化丁基橡胶， 只有天然橡胶的% 8 %%，电导率 （考查金 -. !#$% 首 都 医 药 综 述 !#$%& ’()$!$*( 属离子含量）只有 % & ’( ，天然橡胶瓶塞 该药物的专用胶塞。 规瓶塞后处理均需进行硅化，硅化的目 中的可抽提有机物和金属离子分别是丁 !$! 微粒超标 的是在胶塞表面涂上一层硅膜，以便胶 基橡胶的%% 倍和’$) 倍。 不溶性微粒进入人体后很容易形成 塞的分装和压塞，同时防止在药品存贮 %$* 抗热老化性好 栓子，造成局部血液循环障碍。据介绍， 过程中发粘，在运输搬运过程中减少表 瓶塞在药厂分装药品前要经过蒸 按现行的标准，国内的输液丁基胶塞能 面摩擦，避免因摩擦造成胶屑微粒。 汽、环氧乙烷和辐射等的灭菌处理，高温 做到 合格率的不超过 家企业，在 但是硅油会产生以下问题： 药粉 1*2 * ! 灭菌处理有时可能还要反复处理，因此 中药输液、甲硝唑、替硝唑、 等品 在与胶塞接触后非常容易就会被硅油给吸 34567) 一定要有良好的抗热老化性。丁基橡胶 种上合格率不到-2 。微粒的产生分为 附住，这样一来就会形成胶体或药粉团， 的主链结构及硫化的交联键均比天然橡 源性微粒和外源性微粒。在技术上分析， 胶塞接触面积大，所形成的胶体或药粉 胶的抗热老化性要好。丁基橡胶使用温 不溶性微粒的产生有几个方面：! 在生 团也就多。药品稀释后因硅油本身就不 度范围一般在 %)+, %#+ ，最适宜硫化 产过程。丁基胶塞本身有静电吸附作用， 溶于水，所以出现了遇水就产生混浊和 温度为 ，最高可达 ，而 且吸附力很强，靠一般清理洗涤方法无法去 药粉难溶现象。 输液产品在经过 %-+ !+,!!+ %!+ 天然橡胶使用温度范围一般在 掉瓶塞表面的微粒。在硫化成型与冲切 （ ）的高温灭菌，冷却到常温后，会发 -+ , %,)8 %+ ，最适宜硫化温度 %’+ ，超过 过程中，胶塞生产企业的生产环境达不 现瓶子上有 “挂珠”现象，因为胶塞表面 %#+便开始严重老化。为了更好的提高抗热老 到国家法定标准，因空气中的微粒超标 的硅油在高温时分子热运动加剧，胶塞 化性，天然橡胶必须加入防老剂，这又大 很易污染成品胶塞。此外，冲切模在切片 表面的硅油脱落后附于瓶壁而造成。# 大增加了不安全性。 时有在冠部厚度周边产生锯形齿的情 在硅化的过程中，硅油的真实用量无法 %$# 分装使用起来更便捷 况。在硫化过程热脱模时，硫化模模具所 得到准确控制，而且硅油的涂布均匀性 瓶塞应具有便于包装使用，临床应 产生的胶丝、胶点及多余的废边也会形 也很难保证，因此导致无法有效控制硅 用时方便简单的特点。丁基橡胶瓶塞可 成微粒，在高温 （ 以上）处理过程中 化效果，只可以通过胶塞的使用来判断。在 (+ 以免去天然橡胶瓶塞在抗生素分装时的 牢固地粘合在胶塞上。 硅油或硅乳液 使用的过程中硅化量小的话，会影响到上 氯化和封蜡工序，在输液封装时免去加 在高温灭菌时释放的硅油微粒。# 在瓶 述问题，硅化量大会导致跳塞、不溶性微 盖聚酯薄膜的工序，简化了分装工艺。相 塞后处理过程中。胶塞在清洗过程中有 粒增加，同时也会影响与药品的相容性 应地丁基橡胶瓶塞配合的铝盖为铝塑复 来自清洗用水、管道及清理洗涤设施的污染。 （如药液混浊）。 合盖，在临床使用时极为方便。传统的天 在干燥时，电加热的不锈钢管因加热管 在保证分装质量的前提下，丁基胶 然橡胶瓶塞所配铝盖需用辅助器具将铝 温度过高，冷却后产生可脱落微粒，也会 塞表面的残余硅油含量越小越好，一般 盖划破，使用极为不便且易划伤胶塞出 再次污染胶塞。 瓶塞之间、瓶塞与清洗 控制在 微克 平方厘米范围适宜。 $ *, % & 现落屑，造成损失破坏或污染，而丁基橡胶瓶 设备之间相互磨擦及胶塞在烘干时机器 目前，各类胶塞标准中都未把硅油项目 塞的铝塑复合盖只需轻轻开启铝盖上的 转速过快都会产生微粒，而且摩擦时间 列入其中，但世界第一大药用橡胶制品 塑盖，胶塞便露出，方便注射使用。 和烘干时间过长也会吸附颗粒，在制剂 公司美国西氏公司对其生产的免洗胶塞 容器低温减压或高压消毒时产生的压力 每批均进行硅油测定，估计今后此项将 +, 丁基胶塞使用中易发生的 也会使瓶塞内层产生渗出物及不溶性微 成为胶塞的控制指标之一。 主要质量上的问题 粒等。% 由包装物造成的微粒超标。 !$* 与药品的配伍相容性问题 !$% 药液浑浊 !$) 穿刺落屑 丁基胶塞配方中各种配合体系的物 药物与胶塞之间的相互作用常使药 穿刺落屑率也是控制丁基胶塞质量 质及其相关杂质与原料药、辅料、溶剂及 物的澄清度不稳定。根本原因是丁基胶 的主要指标之一，自丁基胶瓶塞开始批 其相关杂质在接触中的相互作用，为丁 塞压盖后与药液接触，或高温度高压力下灭 量生产以来，药厂和检验部门均反映胶 基胶塞与药物的相容性。它最重要的包含两 菌 （约 ， ）的过程中胶塞内的 %!%+ ’ ./0 塞针刺落屑率时有严重超标。影响穿刺 个方面：丁基胶塞配方中材料成分的迁 喷出物与药液成分相作用。胶塞内的喷 落屑的因素，主要与穿刺针头、穿刺速 移溶出程度，即丁基胶塞对药物的污染 出物主要成分是原胶中的生胶和低聚 率、胶塞厚度、胶塞生产填充剂等密切相 程度，以及丁基胶塞吸附药物的程度。一 物、填料及金属氧化物中的金属离子 （如 关。要减少穿刺落屑，需要胶塞生产企 般来说，不同的药物其化学属性、比表面 铝、铁、铅、铜、镉、锌等）、橡胶助剂、硫化 业、药品生产企业、针头生产企业、注射 积和水分含量不同，即使用同样配方的 剂及硫化活性剂、着色剂等，成分相当复 剂使用人员一起努力。 丁基胶塞，药物和丁基胶塞接触后，因不 杂。对胶塞与药品的相容性问题曾做了 !$’ 硅油污染 同药物对同一配方丁基胶塞敏感程度不 大量的试验，试图通过试验筛选出适合 硅化是胶塞生产的后处理工艺，常 一样，会表现出不同的相容性。目前国内 !#$% +- 综 述 首 都 医 药 !#$%& ’()$!$*( 生产的胶塞是否与所包装药物相容，研 对输液胶塞物理性能要求与 ?5 类同， 中，中国的制造公司实现了从无到有的 究很少，配方品种也很少，不能够满足很多 而在 中则没做规定。附表 为输液 突破，实现了原材料的国产化，工艺布 @& ! 药品的包装要求。反观西氏公司，生产丁 瓶胶塞的标准对比。据目前国内药厂信 局日渐完善，产品的质量逐步提升，但总 基胶塞就有! 多种配方。 息反馈，对输液胶塞的穿刺落屑则较关 体来说与国外的差距还是相当大，仍需 胶塞要改进与药物的相容性，主要 注，这主要与国内使用的穿刺器 （有的 继续改进。 包括以下几个方面。! 丁基胶塞配方体 使用注射针头）的结构、质量，橡胶配 $% 增加产品的多样化 系中组分应尽可能少，各组分的 “溶度参 方及对输液胶塞的处理方法等有相当大 首先是胶塞性能的多样化，针对各 数”尽可能接近，胶塞基体内的各组分 关系。 种药品性质的不同，生产相应的专用胶 “浓度梯度”小，这样胶塞基体内的组分 此外，对输液瓶塞的不溶性微粒指 塞。例如：特殊药品专用胶塞 （强酸碱 就很少能迁移至胶塞表面或被药物抽提 标，在不同药典和标准中也是一项倍受 性药品需用耐酸碱性胶塞、青霉素、链 出来，由此减少对药物的污染。 必须选 关注的内容，不溶性微粒在不同药典和 霉素及头孢系列药品需用针对澄清度的 择纯度高的填充剂、增塑剂、操作油。丁 标准中有不同的检测的新方法，不溶性微粒 专用胶塞，大输液需用镀膜或涂膜胶 基胶塞常用填充剂是高岭土、滑石粉、碳 也反映出输液胶塞的外观、所用配方及 塞）。其次是结构、尺寸的多样化和标 酸钙等；增塑剂和操作油常用低分子聚 洁净程度。 准化并存，为满足多种制药企业的生产 乙烯、石蜡、聚异丁烯、凡士林等。填充剂 -$! 化学性能检测 工艺及使用设备的不同，胶塞与设备的 ! ( ! ( ! ( ! ( 中 、 、 、 重金属含量应小 其中紫外吸光度、易氧化物、 变 配合尺寸和胶塞结构不会再完全拘泥于 &’ )* )# +, .A 于 -../ ，填充剂纯度要高，填充剂的主 化值、锌离子、铅离子这几项指标各国药 规定要求，而是有可能出现一些个性化 要化学组分所占比例应大于 00$1 。增 典和标准中都有较明确规定。这些项目 的设计，例如：颈部球形设计、冠部隔 塑剂和操作油推荐选择医药级别的。$ 对输液胶塞配方中所选用原材料的纯度 离体的多样性设计等。尽管如此，为满 改进清洗工艺和硅化程度。药厂在使用 以及硫化剂、促进剂的种类、纯度、用量 足制造企业的批量化生产及制药企业招 丁基胶塞前做处理时若温度过高，会 等是一个验证。由于输液制剂要求高，所 标采购的要求，胶塞与瓶子的配合尺寸 使丁基胶塞表面发粘，变脆，易落屑。而 以与其配套的输液胶塞在上述相关关键 将会尽可能的与国际标准靠拢，以实现 清洗次数太多，清洗过程过于剧烈，则易 指标的控制要求十分严格。因为易氧化 最终的标准化、一致化。所以说，胶塞 破坏丁基胶塞表面分子结构，产生较多 物与 .A 值较高的药物配伍时，容易变 结构和尺寸的发展的新趋势是多样化和标准 胶丝、胶屑。 硫化时应选择优异的硫化 色，而且在光照、高温、高湿环境中反应 化并存。 % 条件，使其处于最佳硫化状态，来保证 较快；各种输液制剂都规定不同的.A 值 $! 拓宽对配方及组分的研究 丁基胶塞的 “阻隔”效果好，减少内在迁 范围，输液胶塞的 变化值对药液稳定 十几年来制药企业在使用卤化丁基 .A 移物和硫化残余单体，以免污染药物。 性影响极大；金属离子易加速药物化学 胶塞过程中出现多种问题，各胶塞制造 & 尽可能地选择低含量低聚物的卤化丁基橡胶 反应，有些甚至与药液形成螫合物而产 企业应不断加大科研投入，拓宽研究领 可改善相容性。有资料表明，热塑性弹性 生沉淀。此外， 中对输液胶塞还规定了 域，通过对配方及各组分的深入再研究 @& 体和 23&&4567 将在耐抽提性方面优 泡沫试验和)B!( 离子检测。 寻找处理方法。! 胶种的再选择，卤化 越于现有卤化丁基橡胶。 选择适宜的 生物性能检查 丁基橡胶在化学惰性以及气密性等方面 ’ -$- 涂膜胶塞。涂膜胶塞通过特殊喷涂工艺 在上述各国药典和标准中，都对输 确实有其优越性所在，但近期的研究表 在丁基胶塞与药物接触面附着一层结合 液胶塞的生物性能如急性全身毒性、热 明该胶种在工艺流程中加入的稳定剂环 力极强的惰性薄膜材料8 如氟化膜、聚对 原和溶血试验三项指标提出具体实际的要求， 氧化大豆油及齐聚物等易被药品抽出， 二甲苯膜 ，利用惰性薄膜的阻隔效果来 它们主要考查输液胶塞是否释放出对输 此外，其中的硬脂酸钙的钙离子易与药 9 减少丁基胶塞基体内成分的迁移，从而 液制剂疗效有副作用的任何物质。例如 品中酢浆草酸和柠檬酸反应生成不溶性 改善相容性。但膜材质和喷涂工艺不同， 美国西氏公司的免洗胶塞产品每批都要 钙盐、草酸盐和柠檬盐，从而成为可能 也会对药物相容性有不同影响。 检查热原和微生物，而我国行业标准在 影响某些药品澄清度的因素。因而对更 这样一些方面还有待完善。 优胶种的重新选择已成为必然。据有关 +, 丁基胶塞质量检查标准 资料表明，热塑性弹性体和 23&&4567 -, 胶塞生产企业应注意改进 -$% 物理特性检测 将在耐抽提性方面优越于现有卤化丁基 的问题和方向 输液胶塞的物理性能主要是满足在 橡胶。 填料的改性。亲水性的白色填 实际操作中的实用性和合理性。国内标 我国从开始研究丁基胶塞至今已有 料，极难为疏水性的卤化丁基橡胶浸 准的 （ ）和 十余年的历史，在这短暂的发展历史当 :;;!= 8:;;=!=9 润，因而极难分散均匀。通过对填料进 ./ !#$% 首 都 医 药 综 述 !#$%& ’()$!$*( 行表面处理可大大改进分散性，从而使 这方面应提前准备好。 用胶塞，必须是在质量得到保证，与所 胶料达到最佳混炼效果，各项性能达到 ,$. 注重与药品的配伍性试验 包装的药品相容性好的前提下，通过市 最优。 提高配方中其它组分的纯度。 胶塞作为直接与药液相接触的包装 场行为选择低成本的胶塞。当前国内胶 ! 由于配方组分中的各种矿物质不可避免 材料，它不但会吸附溶液中的主药和抑 塞的生产线增加很快，有必要也有条件 的含有微量金属离子，而其对自动氧化 菌剂，而且它本身配方组分中的硫化 要求胶塞生产公司可以提供质量优良、价格 反应有显著的催化作用，如$!&’( ) 剂、填充剂、增塑剂等还可能被药液浸 适宜的产品，这对胶塞行业也是一种促 的铜能使维生素 氧化速度增大 出，从而污染药液，降低药效。因而， 进。 * + % 倍，因此尽可能的设法提高各组 为尽可能的减少胶塞对药品的影响，各 .$! 减少胶塞在药品生产的全部过程中的 分的纯度将是胶塞行业的研究方向。 胶塞制造企业一定和制药企业密切配 处理步骤 ,$- 加强对生产的基本工艺的改良创新 合，广泛开展卤化丁基胶塞与药品的配 胶塞的处理步骤越多，越容易产生 硅油量的控制。尽可能的控制和 伍性试验，优选合格配方进行供应。 微粒吸附等质量上的问题，药品生产过程 减少胶塞表面的硅油量，或生产不用硅 ,$# 调整企业结构，应对行业竞争 中，应做好工艺设计，最好能够降低胶塞的 油的胶塞，已成为各胶塞制造企业努力 随着丁基胶塞标准的慢慢地提高，市 消毒、运输等程序，尤其必须要格外注意避免 的方向和竞争的重点之一。# 后处理工 场对制造厂家的生产环境的洁净度、科 胶塞在生产的全部过程中有摩擦。 艺的革新。根据制药企业将来对胶塞不 研开发的创新能力、生产现场管理和质 .$- 加强对胶塞与所生产药品的相 洗即用的要求， “免洗”和 “免灭菌” 量管理的有效性提出了更高更严的要 容性研究 胶塞终将会成为丁基胶塞行业中的正式 求。因而，在管理软件和硬件建设上无 药品生产企业的产品特点各不相 分支。各胶塞制造商应设法通过提高清 法满足规定的要求的丁基胶塞制造企业将逐步 同，药品生产企业尤其是生产特殊品种 洗水水质，增加抽提工艺以及更换内包 淘汰出局，在未来只有少数硬件设施完 的企业，应要求胶塞生产者提供必要的 装袋等工艺方面的改进措施提高胶塞表 全、产品质量优异的企业会继续生存并 胶塞有关信息，配合进行自己产品与胶 面的洁净度，进而达到生产 “免洗胶 控制整个丁基胶塞市场。 塞的相容性研究，以更好的保证药品质 塞”和 “免灭菌胶塞”的目的。 量，必要时应向胶塞企业要求特殊配 +, 药品生产企业使用胶塞的 ,$, 慢慢地提高产品标准 方、工艺的产品。目前来看，药品申报 需要注意的几点 微粒含量，微粒是胶塞行业必须 过程中与包装材料相容性的资料，药品 监控的重要指标之一，该指标还将更加 .$% 保证药品质量前提下选择胶塞 稳定性试验资料，均没有结合胶塞的特 严格。# 表面残余硅油含量，各类标准 企业追求利润是必然的，但药品作 点特性 （如硅油、填充剂）等进行相对 中都未把该项目列入其中，估计今后将 为特殊商品，追求利润的前提是药品的 应的考察。 成为胶塞的控制指标之一，生产企业在 安全性、有效性得到保证。因此企业选 /!.%# 收稿0 附表 几种用于瓶塞橡胶材料的比较 % 使用顺序 橡胶种类 特点 （逐渐进步） % 天然胶 杂质 （蛋白质）含量高，质量差异大，易胶乳过敏；不适合做瓶塞。 ! 合成异戊二烯 气密性差，需硫磺硫化；瓶塞应用受到限制。 - 普通丁基胶 需要易被萃取的硫磺和促进剂硫化；不推荐用于瓶塞专业化生产。 , 氯化丁基胶 可以用洁净的非传统硫化剂硫化；第一个无硫瓶塞配方 （ 年生产）。 %1#% . 溴化丁基胶 允许使用更少的硫化剂；第一个无锌瓶塞配方 （ 年生产）。 %12- 附表! 输液瓶塞物理性能检验测试对照 项目 344 :; = ?; B 穿刺落屑 !! 粒 !! 粒 要求 符合 @A 未规定 穿刺力 平均值!2.5 ，每个!65 平均值!2.5 要求 符合 @A 未规定 密封性与穿刺器保持性 穿刺器在$.78 重物作用下，能 穿刺器在 $.78 重物作用 要求 符合 @A 未规定 保持 不被拔出且胶塞穿刺 下，能保持 不被拔出且 ,9 ,9 部位应无泄漏 胶塞穿刺部位应无水泄漏 老化试验 无要求 无要求 无要求 未规定 未规定 !#$% -.
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